Dược lực học

Hoạt động tiên sinh và ngoài mục tiêu

Allylestrenol là một progestogen, hoặc một chất chủ vận của thụ thể progesterone (PR).[15] Nó thiếu nhóm keto ở vị trí C3 (một phần của cấu trúc 3-keto-4-ene quan trọng) thường gặp trong proestogen và được coi là cần thiết cho hoạt động, và liên quan đến điều này, được cho là một tiền chất 17α-allyl-19-nortestosterone (3-ketoallylestrenol).[17][18][49] Allylestrenol là một proestogen ít mạnh hơn nhiều so với nhiều dẫn xuất 19-nortestosterone khác. Liều lượng rụng trứng hiệu quả - kích thích hoặc tránh thai của allylestrenol ở phụ nữ đã được nghiên cứu, mặc dù hạn chế.[50] Ở tuổi 20   mg/ngày allylestrenol, rụng trứng xảy ra ở 50% của 6   chu kỳ, và ở 25   mg/ngày, rụng trứng xảy ra ở 0% của 3   chu kỳ.[51] Tổng liều chuyển hóa nội mạc tử cung của allylestrenol ở phụ nữ trong suốt chu kỳ là 150 đến 250   mg.[52] Không giống như hầu hết các dẫn xuất 19-nortestosterone khác, allylestrenol được báo cáo là một proestogen tinh khiết và do đó không có hoạt tính androgenic, estrogen và glucocorticoid.[3][16] Như vậy, nó dường như có các tính chất tương tự như progesterone tự nhiên.

Các hồ sơ liên kết và hoạt động của allylestrenol và chất chuyển hóa hoạt động chính của nó tại các thụ thể hoóc môn steroid và các protein liên quan đã được nghiên cứu.[3][17] Allylestrenol có ít hơn 0,2% ái lực của ORG-2058 và dưới 2% ái lực của progesterone đối với PR. Tương tự, nó có ít hơn 0,2% ái lực của testosterone đối với thụ thể androgen (AR), dưới 0,2% ái lực của estradiol đối với thụ thể estrogen (ER), ít hơn 0,2% ái lực của dexamethasone đối với glucocorticoid thụ thể (GR) và 0,9% ái lực của testosterone đối với globulin gắn với hormone giới tính (SHBG). Ngược lại, chất chuyển hóa 17α-allyl-19-nortestosterone của nó có 24% ái lực của ORG-2058 và 186% ái lực của progesterone đối với PR, 4,5% ái lực của testosterone đối với AR, 9,8% ái lực với AR dexamethasone cho GR và 2,8% ái lực của testosterone đối với SHBG, trong khi đó tương tự có ít hơn 0,2% ái lực của estradiol đối với ER. Ái lực của 17α-allyl-19-nortestosterone đối với AR thấp hơn so với norethisterone và medroxyprogesterone axetat và ái lực của nó với SHBG thấp hơn nhiều so với norethisterone. Những phát hiện này có thể giúp giải thích sự vắng mặt của tác dụng gây quái thai của allylestrenol trên cơ quan sinh dục ngoài của thai nhi chuột đực và chuột đực.

Tác dụng kháng gonadotropic

Tương tự như các proestogen khác, allylestrenol có tác dụng kháng gonadotropic mạnh. Nó có thể làm giảm đáng kể nồng độ lưu hành của hormone luteinizing, testosterone và dihydrotestosterone ở nam giới.[33][35][40][41] Với liều 50   mg/ngày, allylestrenol đã được tìm thấy để ức chế nồng độ testosterone lưu hành tới 78% ở nam giới mắc bệnh HA. Đây là khoảng tối đa mà proestogen được biết là có thể ức chế nồng độ testosterone ở nam giới.[53][54][55] Theo đó, việc giảm nồng độ hormone testosterone và luteinizing với allylestrenol ở nam giới đã được tìm thấy trong một nghiên cứu tương đương với chlormadinone axetat và oxendolone.[34] Tuy nhiên, một nghiên cứu khác cho thấy mức giảm testosterone thấp hơn đáng kể với 50   mg/ngày allylestrenol so với 50   mg/ngày chlormadinone acetate tương ứng khoảng 49 Biến52% so với 76 Lần 85%. Nghiên cứu trên động vật cho thấy allylestrenol tạo ra tác dụng có lợi của nó trong BPH thông qua các tác dụng chống tăng huyết áp và do đó ức chế nồng độ androgen và ức chế sự phát triển của tuyến tiền liệt, tương tự như các proestin khác.[56] Một số nghiên cứu đã phát hiện ra rằng allylestrenol ít hiệu quả đối với HA hơn so với chlormadinone acetate nhưng cũng tạo ra ít tác dụng phụ và rối loạn chức năng tình dục.[32][36] Liệu pháp allylestrenol cho BPH có liên quan đến việc giảm đáng kể nồng độ kháng nguyên dành riêng cho tuyến tiền liệt, có thể che giấu sự phát hiện ung thư tuyến tiền liệt.[44]

Các hoạt động khác

Allylestrenol không phải là chất ức chế 5α-reductase đáng kể.[56] Trong một nghiên cứu, nó cho thấy khoảng 80.000 lần thấp hơn tiềm năng cho sự ức chế của 5α-reductase in vitro so với thành lập 5α-reductase inhibitor epristeride (IC50 = 11,3   nM cho epristeride và 890   Tổ hợp cho allylestrenol). Trong một nghiên cứu khác, đã ức chế 70% 5α-reductase bởi allylestrenol ở nồng độ 60 µM. Sự khác biệt này có thể là do các điều kiện thí nghiệm khác nhau, nhưng vẫn thấp hơn nhiều so với epristeride.

Dược động học

Sau khi uống, nồng độ allylestrenol cao nhất đạt được sau 2 đến 4   giờ [1] Thuốc cho thấy liên kết protein huyết tương đáng kể. Nó có ái lực tương đối thấp đối với SHBG, thấp hơn nhiều so với norethisterone.[3] Allylestrenol được chuyển hóa ở gan, thông qua giảm, hydroxyl hóa và liên hợp. Nó được biết đến là một chất nền của CYP3A4. Nó được cho là một tiền chất của 17α-allyl-19-nortestosterone (3-ketoallylestrenol), theo đó, là một chất chuyển hóa hoạt động được biết đến của allylestrenol.[17][18] Thời gian bán hủy sinh học của allylestrenol đã được báo cáo là "vài giờ" hoặc, có lẽ ở dạng hoạt động của nó, khoảng 10   giờ [5] Trong máu, allylestrenol không thay đổi chiếm 15 đến 40% phóng xạ, một chất chuyển hóa không liên hợp chiếm 4 đến 10% phóng xạ và phần còn lại của phóng xạ tương ứng với các chất chuyển hóa liên hợp. Allylestrenol được đào thải chủ yếu qua nước tiểu, 44% 24   giờ và 67% trong vòng 4   ngày Nó được bài tiết gần như hoàn toàn dưới dạng liên hợp, với 75% trong số này là liên hợp sulfat và 24% là liên hợp glucuronide.